▉ 前言 上一期推送中我們?yōu)榇蠹医榻B了T細胞進(jìn)入胸腺后的第一場(chǎng)考核：陽(yáng)性選擇。本期推送中為大家介紹T細胞在胸腺經(jīng)歷的第二場(chǎng)考核：陰性選擇。
通過(guò)對三十二期知識的學(xué)習，我們已經(jīng)知道“陽(yáng)選階段”T細胞呈雙陽(yáng)性，即T細胞表面既表達CD4也表達CD8分子。然而T細胞不是永遠保持這種狀態(tài)，那它的改變發(fā)生在何時(shí)？下面，就讓我們來(lái)學(xué)習一下 
陽(yáng)選過(guò)程在胸腺皮層發(fā)生，陽(yáng)選階段或陽(yáng)選過(guò)后，T細胞停止表達一種表面分子（CD4或CD8），而呈現CD8+T細胞或CD4+T細胞狀態(tài)，此時(shí)的T細胞也被稱(chēng)為“單陽(yáng)細胞”。該過(guò)程的確切機制還有待探索，現有的解釋是這取決于cTEC用于抗原提呈的MHC類(lèi)型。即該抗原由MHC I提呈，T細胞則呈現CD8+狀態(tài)；由MHC II提呈，T細胞則呈現CD4+狀態(tài)。那么，大家可能會(huì )思考，與保留分子并列的另一種分子去哪了？答案是該分子表達通路下調或關(guān)閉了。 ▉?T細胞的免疫活化必須MHC抗原提呈 陽(yáng)選成功的T細胞開(kāi)始表達CCR7趨化因子受體，并從胸腺皮質(zhì)遷移到胸腺髓質(zhì)，胸腺髓質(zhì)含有大量CCR7表達（傳送門(mén)），在該處T細胞完成第二次考核，即檢測T細胞自身耐受，該過(guò)程也被稱(chēng)為陰性選擇。
陰性選擇過(guò)程中，可以與MHC-多肽（自身抗原）反應的T細胞被清除，這一點(diǎn)很關(guān)鍵。如果未將該類(lèi)T細胞清除，將會(huì )出現自身免疫病，如能夠識別自身抗原的Th細胞會(huì )輔助B細胞制造抗體，對自身分子進(jìn)行標記進(jìn)而對機體功能造成破壞（胰島素自身免疫綜合征IAS，患者進(jìn)食大量碳水化合物后，血糖升高，刺激胰島β細胞釋放胰島素以對抗升高的血糖。在某種或某些因素下，機體產(chǎn)生了針對胰島素的自身抗體，胰島素與之結合形成胰島素/胰島素抗體復合物，血漿中可發(fā)揮降糖作用的胰島素減少，在持續高血糖刺激下，胰島素β細胞進(jìn)一步分泌胰島素，以對抗高血糖。此時(shí)患者可能不出現任何癥狀。當胰島素/胰島素抗體復合物解離后或產(chǎn)生類(lèi)似人胰島素生理作用的游離片段，血液中游離胰島素水平上升，而出現與血糖水平不匹配的高胰島素血癥，低血糖隨即發(fā)生。未使用外源胰島素情況下，胰島素抗體產(chǎn)生更多是由于藥物或食物誘發(fā)的?；瘜W(xué)結構中含有-SH的藥物容易導致IAS的發(fā)生。多數學(xué)者認為-SH與胰島素S-S相互作用，使內源性胰島素發(fā)生變構，觸發(fā)免疫反應，產(chǎn)生胰島素抗體。胰島素抗體產(chǎn)生是IAS發(fā)病關(guān)鍵。但這種變構是可逆的，一旦停用此類(lèi)藥物，胰島素抗體消失，低血糖可自行緩解。）。而在CTLs中則會(huì )直接對自身細胞展開(kāi)攻擊。 
▉?T細胞的免疫活化必須MHC抗原提呈 參與T細胞陰性選擇的有2類(lèi)細胞。一種是髓質(zhì)胸腺上皮細胞（mTEC），它們是cTEC的“表親”，其自帶兩個(gè)特點(diǎn)支持其成為T細胞耐受“測試者”。同cTEC一樣，mTEC具有自噬功能，可將自身蛋白通過(guò)MHC II提呈。這種打破規則的提呈方式，增加了自身抗原的廣度，在陰性選擇階段可以清除大部分自身反應輔助性T細胞。然而，除了這些所有細胞都具備的蛋白質(zhì)，還有許多蛋白質(zhì)是組織特異性的（據估計有幾千種）。這種組織特異性蛋白質(zhì)是器官、組織特性的基礎。例如：心肌細胞形成的蛋白質(zhì)僅屬于心臟。因此，胸腺進(jìn)行的陰性選擇也應該包含這些組織特異性蛋白質(zhì)。 
《Thymic epithelial cells: antigen presenting cellsthat regulate T cell repertoire and tolerancedevelopment》 mTEC含有稱(chēng)為AIRE的轉錄因子，可表達很多組織特異性抗原。最終，mTEC不僅可表達通用型蛋白質(zhì)，還可表達千種以上組織特異性蛋白質(zhì)。這樣就可避免大部分組織特異性T細胞產(chǎn)生。然而，關(guān)于組織特異性抗原表達的問(wèn)題，目前還未完全明了，現在不確定mTEC細胞表達全部組織特異性抗原還是僅表達其中大部分。 另一種參與胸腺陰性選擇的細胞是胸腺樹(shù)突狀細胞（TDC）。TDC也具有“海星樣”外形，但其不具備遷移能力。TDC是胸腺髓質(zhì)常駐細胞，由骨髓來(lái)源前體細胞發(fā)育而來(lái)。TDC不僅可通過(guò)常用方式從胸腺獲取抗原，還可以通過(guò)“掠奪”方式從mTEC獲取MHC-多肽復合物。關(guān)于這種方式的具體作用機制，以及意義還有待研究。
經(jīng)過(guò)胸腺細胞考核，最終只有那些具有可識別cTEC MHC-多肽復合物，且不與TDC或mTEC細胞MHC-多肽復合物反應的T細胞才能存活。 
圖示陽(yáng)選、陰選全景 通過(guò)考核的T細胞高水平表達TCR以及CD4或CD8共受體，但CD4和CD8分子絕不會(huì )同時(shí)表達。年輕人胸腺每天大約考核6千萬(wàn)雙陽(yáng)T細胞，但只有2百萬(wàn)單陽(yáng)T細胞順利通過(guò)考核。其余T細胞均發(fā)生凋亡，迅速被胸腺巨噬細胞吞噬。大部分學(xué)生對超過(guò)1個(gè)小時(shí)的考試無(wú)法忍受，但T細胞需要經(jīng)歷的卻是長(cháng)達2周的考核。一經(jīng)“塑形”，T細胞不會(huì )再發(fā)生改變。不過(guò)，免疫學(xué)家仍未確切了解這些“畢業(yè)生”離開(kāi)胸腺的方式，但猜測其通過(guò)皮質(zhì)髓質(zhì)交界經(jīng)血液進(jìn)入外周組織。
▉下期預告 本期推送中，我們?yōu)榇蠹医榻B了T細胞在胸腺經(jīng)歷的第二場(chǎng)考核：陰性選擇。大家是否思考過(guò)，T細胞是如何在經(jīng)歷陽(yáng)性選擇后又成功經(jīng)歷陰性選擇的，難道這2個(gè)過(guò)程不是相悖的嗎？下期推送中，我們將為大家提供一些思路，敬請期待。 
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