? ? ? ?來(lái)源：藥學(xué)速覽 ▉ 導讀 ? ? ? ?細菌和病毒等微生物總是在變異，正如細菌的突變可能使他們能夠獲得抗藥性以抵抗某些抗生素，突變也可能使微生物能夠抵抗或攻擊免疫系統的防御。前八期我們?yōu)榇蠹医榻B了先天性免疫系統是如何抵抗外來(lái)入侵的，但是，僅靠先天性免疫系統成員的力量遠遠不足以對付很多無(wú)賴(lài)病毒，機體由此選擇了獲得性免疫系統來(lái)更好地對付外敵入侵。在下面幾期推送中，我們將集中討論獲得性免疫系統中最重要的一個(gè)成員——B細胞。 圖1. B細胞
▉? B細胞概述 ? ? ? ?像所有血細胞一樣，B 細胞來(lái)源于骨髓，從干細胞中分化而來(lái)。在人類(lèi)的整個(gè)生命周期中，每天大約能夠產(chǎn)生10億個(gè)B細胞，即使是老年人也能源源不斷產(chǎn)生新的B細胞。在骨髓B細胞的早期階段，它們選擇了基因片段編碼了兩種蛋白質(zhì)結構，組成了B細胞受體（BCRs），這些受體在B細胞的表面占據位置。 ? ? ? ?抗體分子的結構幾乎與B細胞受體的結構相同，唯一的區別是抗體的重鏈末端缺乏錨定于細胞膜的蛋白序列。（這個(gè)地方不要混淆哦，后面講的都是錨定在B細胞表面的受體分子，不是游走的抗體哦，雖然結構都是很類(lèi)似的Y型結構）由于缺乏這種序列，抗體分子不能夠錨定在B細胞表面，而會(huì )被運出B細胞，從而自由地到達全身各處行使職責。 圖2. B細胞產(chǎn)生的抗體攻擊外來(lái)入侵分子
▉? B細胞受體（BCR） ? ? ? ?想知道B細胞是如何選擇基因片段來(lái)制備B細胞受體嗎？如果你喜歡賭博的話(huà)，你一定會(huì )覺(jué)得這個(gè)問(wèn)題很有趣。BCR由兩種蛋白質(zhì)組成——重鏈（Hc）和輕鏈（Lc），每一種蛋白質(zhì)都由特定的基因片段編碼而來(lái)。最終編碼形成Hc的基因片段位于第14號染色體上，我們知道每個(gè)B細胞都有兩條14號染色體（一條來(lái)自于你的母親，一條來(lái)自于你的父親），而每個(gè)B細胞只能產(chǎn)生一種BCR或抗體，這就帶來(lái)了一個(gè)問(wèn)題：當有兩組Hc基因片段時(shí)，B細胞該如何選擇讓哪一組Hc基因片段表達呢？B細胞只有“沉默”另一條14號染色體上的基因片段才可以防止B細胞同時(shí)產(chǎn)生兩種不同的Hc蛋白。 第14號染色體（圖中紅色標出）
? ? ? ?當然，大自然母親完全可以選擇讓其中一條14號染色體成為“假染色體”，讓另一條染色體永遠被使用于表達蛋白質(zhì)——但是大自然母親沒(méi)有那樣做，那太無(wú)聊了。相反，她想出了一個(gè)更貼心更刺激的方案：想象一下兩條染色體在玩紙牌游戲，在這個(gè)游戲中，每條染色體都要設法完成重排基因片段的工作，直到這種排列能夠正常工作。最先完成游戲的玩家是勝利者，這是一個(gè)“贏(yíng)者至上”的游戲 兩條14號染色體在“玩游戲”
? ? ? ?我想讀者們應該還記得，我們在第二期的免疫系統概述的推送中就曾粗略地提到，形成編碼重鏈蛋白Hc的基因需要把四種分隔開(kāi)的基因片段（V、D、J 和 C）重組在一起。這些片段在第 14 號染色體上線(xiàn)性排列， 并有多個(gè)拷貝。 基因片段重排
? ? ? ?在這個(gè)紙牌游戲中，14號染色體玩家首先選擇一個(gè)可能的D和J片段，然后通過(guò)刪除他們之間的DNA序列將他們兩個(gè)片段相連接，然后再從眾多V片段中選擇其中一個(gè)V片段，通過(guò)刪除V片段與DJ片段之間的DNA序列將V片段連接到DJ片段上。緊挨著(zhù)J片段的是編碼各種恒定區的基因片段（CM、CD等）。默認情況下，IgM和IgD的恒定區被用來(lái)產(chǎn)生 BCR，因為它們位于線(xiàn)性排列的前端。免疫學(xué)家把這種基因片段的連接稱(chēng)之為基因重排，但它實(shí)際上更多的是剪切和粘貼而不是重排。無(wú)論如何，結果是所選擇的 V、D、J 基因片段和恒定區基因片段在14號染色體上彼此相鄰。 所選擇的 V、D、J 基因片段和恒定區基因片段在14號染色體上彼此相鄰
? ? ? ?接下來(lái)，必須對重排的基因進(jìn)行檢測。我們知道，當核糖體遇到三個(gè)終止密碼子（UAG,UAA,UGA）中的任何一個(gè)時(shí)，蛋白質(zhì)翻譯將停止，因此如果基因片段沒(méi)有正確地連在一起，蛋白質(zhì)翻譯體系就遇到終止密碼子，并終止蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程。 ? ? ? ?事實(shí)上，你可以推算出每個(gè)玩家有多大的機率能夠裝配出能產(chǎn)生全長(cháng)Hc蛋白的基因片段組合。免疫學(xué)家把這種基因片段組合稱(chēng)為“產(chǎn)生性重排（productive rearrangement）”。在這個(gè)游戲中，如果其中一條染色體玩家發(fā)生了產(chǎn)生性重排，該染色體就可用來(lái)構建Hc蛋白，成功表達的Hc蛋白隨后被轉運到細胞表面，在那里“游戲結束”的信號會(huì )傳遞給另一條游戲失敗的染色體玩家。 ? ? ? ?由于每個(gè)染色體玩家都只有九分之一的成功幾率，或許你可能會(huì )想，如果兩條染色體都不能正確組裝基因片段、不能形成產(chǎn)生性重排會(huì )怎么樣？答案是，B細胞會(huì )死亡。是的沒(méi)錯，B細胞會(huì )選擇自殺！這是一個(gè)高風(fēng)險的游戲，不能表達受體的B細胞是完全沒(méi)用的，因此它會(huì )選擇自殺。 ? ? ? ?如果Hc基因的重排是有效的（productive），（不要亂哦，前面說(shuō)的是重鏈哦，重鏈搞定后才到下面要講的輕鏈）輕鏈（Lc）“玩家”將進(jìn)入游戲。Lc參與的游戲規則與Hc參與的游戲規則類(lèi)似，但必須還要通過(guò)一個(gè)額外的測試才能夠獲勝——完整的重鏈蛋白和輕鏈蛋白必須恰當地結合在一起才能形成完整的抗體。如果B細胞不能產(chǎn)生性重排生成重鏈和輕鏈，或者重鏈和輕鏈蛋白不能正確匹配，B細胞就會(huì )自殺。 B細胞受體結構
? ? ? ?這項競賽游戲的結果是，盡管一個(gè)B細胞表面可以表達多達10萬(wàn)個(gè)BCR，但每個(gè)成熟的B細胞都只能產(chǎn)生僅一種BCR或抗體，而這種BCR或抗體僅由一種重鏈和輕鏈匹配組成。然而，由于上述提到的“混合匹配策略（mix and match strategy）”，每個(gè)B細胞最終用于編碼表達Hc和Lc的基因片段不同，因此不同B細胞上的B細胞受體是不同的，以至于我們體內的大量的B細胞能夠識別出任何可能存在的分子。這樣一個(gè)簡(jiǎn)單的“游戲”方案能夠創(chuàng )造出如此多樣的BCR，真是令人震驚。
▉? 小結 ? ? ? ?在這一期推送中，我們詳細為大家介紹了B細胞及B細胞受體。B細胞通過(guò)“混合匹配策略（mix and match strategy）”來(lái)選擇出最終用于編碼BCR重鏈和輕鏈蛋白的基因片段，機體內不同的B細胞創(chuàng )造出不同的BCR，以幫助我們抵御復雜多樣的入侵分子。在了解了BCR后，你是否開(kāi)始好奇B細胞是如何通過(guò)BCR傳遞信號的？在下一期推送中，我們將為大家解答。 ? ? ??如涉及知識產(chǎn)權請與我司聯(lián)系
參考資料: 參考書(shū)：《How the immune system works》、《免疫學(xué)概覽》 注：圖片來(lái)源于參考書(shū)及網(wǎng)絡(luò )。文章無(wú)商業(yè)用途，僅用來(lái)傳遞知識，如有版權問(wèn)題，聯(lián)系公眾號刪除。 |
