? ? ? ?來(lái)源：藥學(xué)速覽 導讀 ? ? ? ?上一期我們介紹了補體的凝集素激活途徑以及巨噬細胞相關(guān)的內容，對固有免疫系統的“武器庫”有了進(jìn)一步的了解。然而，通常情況下巨噬細胞只能應對一些小規模的“攻擊”，因此當“入侵者”以絕對數量?jì)?yōu)勢“碾壓”時(shí)，巨噬細胞就將面臨巨大的危險。在這種情況下，巨噬細胞就會(huì )呼叫支援，而最常見(jiàn)的援軍就是中性粒細胞(neutrophil)。盡管在功能多樣性方面，巨噬細胞是無(wú)與倫比的，但是最重要的專(zhuān)職性吞噬細胞可能還是中性粒細胞。 中性粒細胞——免疫系統的步兵 ? ? ? ?我們的所有細胞都是從血液中汲取營(yíng)養的，因此每一個(gè)細胞到血管的距離都不大于我們指甲的厚度。如果有一個(gè)細胞到血管的距離比這個(gè)更遠，那么這個(gè)細胞就會(huì )被“餓死”。由于血管遍布我們的組織，因此血液成為了將援軍帶到身體受攻擊部位的完美載體，而大約有200億中性粒細胞循環(huán)在我們的動(dòng)靜脈之中。相比于被稱(chēng)作“哨兵”的巨噬細胞，中性粒細胞更像是“步兵”，它們的工作是殺傷和破壞，并且它們很擅長(cháng)這份工作。 圖片1：中性粒細胞 ? ? ? ?中性粒細胞的生命非常短暫。事實(shí)上，它們從骨髓中產(chǎn)生出來(lái)以后，平均5天之內就會(huì )走向程序性的死亡。與巨噬細胞不同，中性粒細胞不是抗原提呈細胞，而是血液中隨時(shí)待命的“職業(yè)殺手”。一旦它們被召集，那么僅僅需要半個(gè)小時(shí)，中性粒細胞就能離開(kāi)血液并被完全激活。在這種狀態(tài)下，中性粒細胞具有令人難以置信的吞噬能力，一旦它們的獵物被吞入，一整套強力的化學(xué)物質(zhì)就在等待這個(gè)不幸的“客人”了。中性粒細胞也可以產(chǎn)生細胞因子，警示免疫系統的其他細胞。最重要的是，被激活的中性粒細胞可以預先產(chǎn)生毀滅性的化學(xué)物質(zhì)并儲存在細胞里，并在需要時(shí)釋放這些物質(zhì)。這些化學(xué)物質(zhì)可以把組織變?yōu)椤坝卸镜臏?，而這對于入侵的微生物是致命的。事實(shí)上，中性粒細胞是唯一一種可以使細胞和結締組織都溶解的免疫系統細胞，在這方面它是獨一無(wú)二的。 圖片2：中性粒細胞 ? ? ? ?那么你認為是什么原因促使機體可以讓巨噬細胞存活很長(cháng)時(shí)間，而中性粒細胞卻只能存活幾天呢？這難道不是浪費嗎？為什么不讓中性粒細胞擁有像巨噬細胞一樣長(cháng)的壽命呢？因為如果真是這樣，就太危險了！中性粒細胞從血管中出來(lái)時(shí)，就已經(jīng)準備好殺戮了，而在這個(gè)殺戮過(guò)程中，對正常組織總是有損傷的。因此，為了降低這些附帶傷害，中性粒細胞就注定只能擁有短暫的生命。如果這場(chǎng)戰斗需要更多的中性粒細胞，那么可以從血液中招募，而中性粒細胞約占血液中循環(huán)白細胞的70%。相反，巨噬細胞作為“哨兵”，需要監視入侵者并發(fā)出攻擊信號，因此巨噬細胞在組織中存活較長(cháng)的時(shí)間是合理的。 中性粒細胞如何遷移出血液 ? ? ? ?你可能會(huì )感到疑惑：如果中性粒細胞真的那么危險，那么它們如何知道何時(shí)應該離開(kāi)血液，又該前往何處呢？中性粒細胞肯定不會(huì )在原處離開(kāi)血液并被激活，而這一過(guò)程其實(shí)十分巧妙。在血管內部，中性粒細胞以非活性狀態(tài)存在，并在血液中以很高的速度穿行：大約每秒1mm。如果你和中性粒細胞一樣大，你就知道這是多么快了！ ? ? ? ?在下圖中，你會(huì )注意到有一種叫做ICAM的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)表達于血管內皮細胞的表面。而在中性粒細胞的表面有著(zhù)另外一種被叫作選擇素配體(SLIG)的粘附分子表達。正如你所看到的那樣，這兩種粘附分子并不是“好伙伴”，因此它們不會(huì )相互結合，使得中性粒細胞可以和血液一起自由穿行。 圖片3：正常情況下的中性粒細胞 ? ? ? ?現在假設你的腳趾被木屑劃傷了，碎片上的細菌激活了腳趾組織中擔任警衛的巨噬細胞，這些被激活的巨噬細胞釋放出細胞因子，如IL-1和TNF，發(fā)出“這里有入侵”的信號。當鄰近的血管內皮細胞收到這些警報信號后，它們開(kāi)始在表面表達一種叫作選擇素(selectin,SEL)的新蛋白質(zhì)。通常情況下,合成該蛋白質(zhì)并將其運輸到血管內皮細胞表面需要花費約6個(gè)小時(shí)。選擇素是選擇素配體的粘附伴侶，因此當選擇素在血管內皮細胞表面表達時(shí)，選擇素配體可以像魔術(shù)貼一樣，捕獲從旁邊飛馳而過(guò)的中性粒細胞。然而，選擇素和選擇素配體之間相互作用的強度，只足夠使讓中性粒細胞慢下來(lái)，并沿著(zhù)血管內表面滾動(dòng)。 圖片4：細胞因子介導選擇素表達 ? ? ? ?當中性粒細胞滾動(dòng)時(shí)，它可以緩慢地偵查組織中有無(wú)“戰斗”（炎癥反應）進(jìn)行的信號。補體片段C5a和細菌細胞壁組分LPS是中性粒細胞可以識別的兩種炎癥信號。當它接收到這種信號時(shí)，中性粒細胞就可以快速發(fā)送一種叫作整合素(integrin,INT)的新蛋白質(zhì)至其表面。這種快速反應非常重要，因為此時(shí)中性粒細胞還沒(méi)有完全停下來(lái)，仍然在血管內壁滾動(dòng)。如果它滾得太遠了，就會(huì )離開(kāi)選擇素表達的區域，并再次提速到“血流速度”。為了盡可能快地得到表達于表面的整合素，中性粒細胞會(huì )預先合成許多整合素并儲存在細胞內，直到需要時(shí)使用。當整合素出現在中性粒細胞表面時(shí)，就會(huì )與表達在內皮細胞表面的ICAM發(fā)生相互作用，這種相互作用很強烈，可以使中性粒細胞停止滾動(dòng)。 圖片5：整合素與ICAM相互作用 ? ? ? ?一旦中性粒細胞停下來(lái)，它就會(huì )受到化學(xué)趨化因子的影響，撬開(kāi)血管內皮細胞，進(jìn)入組織并遷移到炎癥部位，這些化學(xué)趨化因子包括補體片段C5a以及細菌蛋白片段f-met肽。所有細菌的蛋白質(zhì)都有一個(gè)特別的起始氨基酸——甲酰甲硫氨酸(formyl methionine,f-met)，而在人體細胞中，只有線(xiàn)粒體使用f-met作為起始氨基酸生產(chǎn)蛋白質(zhì)，因此含有這個(gè)氨基酸的人體蛋白少于0.1%。細菌可以分泌f-met肽，而巨噬細胞在消化細菌時(shí)會(huì )吐出f-met肽。因此，C5a和f-met肽就像是一個(gè)“來(lái)找我”的信號，幫助吞噬細胞定位那些已經(jīng)被固有免疫系統識別的入侵者。當中性粒細胞經(jīng)過(guò)組織時(shí)，可以被如TNF這樣的細胞因子激活，最后到達戰場(chǎng)“大開(kāi)殺戒”。 圖片6：遷移出血管 中性粒細胞邏輯 ? ? ? ?這一涉及選擇素-選擇素配體結合使中性粒細胞滾動(dòng)，整合素-ICAM相互作用使中性粒細胞停止，以及化學(xué)趨化因子及其受體使中性粒細胞離開(kāi)血液的系統，似乎看起來(lái)過(guò)于復雜。如果讓一對粘附分子做這三件事是否會(huì )更簡(jiǎn)單呢？是的，的確會(huì )更簡(jiǎn)單，但同時(shí)也會(huì )非常危險。人體中大約有1000億個(gè)內皮細胞，假如其中的一個(gè)細胞變得異常并開(kāi)始在細胞表面表達大量的選擇素。如果選擇素的結合是唯一的條件，那么中性粒細胞能從血液全部流入正常組織，并在組織中造成巨大的破壞。因此，在中性粒細胞離開(kāi)血液及被激活之前，必須表達三種分子使這個(gè)系統更加安全。 圖片7 ? ? ? ?前面我們提到第一種細胞粘附分子——選擇素的表達完全上調需要約6個(gè)小時(shí)，這是不是有點(diǎn)太慢了呢？一旦巨噬細胞感覺(jué)到危險，就開(kāi)始從血液中招募中性粒細胞，難道不是更好嗎？實(shí)際上并不是這樣。在開(kāi)始召集援軍之前，你首先必須確定攻擊非常嚴重。如果巨噬細胞只是遇到了少數的“入侵者”，通常在短時(shí)間內它不需要幫助就可以處理局面。相反，涉及許多巨噬細胞的嚴重入侵可以持續數天。參與戰斗的巨噬細胞持續表達細胞因子是上調選擇素表達的必要條件，這樣可以確保只有真正需要時(shí)才會(huì )有更多的部隊被召集。 
圖片8 ? ? ? ?中性粒細胞并不是需要離開(kāi)血液進(jìn)入組織的唯一血細胞，例如參與抗寄生蟲(chóng)防御的嗜酸性粒細胞和肥大細胞，也必須在寄生蟲(chóng)感染部位離開(kāi)血液；成熟后可以變?yōu)榻M織中巨噬細胞的單核細胞也需要在適當的地方離開(kāi)血液；而活化的T細胞和B細胞也必須被派往感染部位。這整個(gè)體系就像是一個(gè)郵政系統，在這個(gè)系統中有幾萬(wàn)億個(gè)包裹（免疫系統細胞）需要被投遞到正確的目的地，而這個(gè)投遞的問(wèn)題通過(guò)使用與中性粒細胞相同的基本策略得到了很好的解決。 ? ? ? ?免疫系統“郵政服務(wù)”的關(guān)鍵特征是，使細胞滾動(dòng)和停止的“魔術(shù)貼”樣分子，隨細胞類(lèi)型和目的地的不同而不同。因此，這些細胞粘附分子起著(zhù)“郵政編碼”的作用，確保細胞被投遞到適當的地方。事實(shí)上，選擇素及其配體都分別歸屬于各自的分子家族，只有選擇素家族的特點(diǎn)成員才可以與選擇素配體家族特定的成員配對，而對于整合素及其配體情況也是如此。由于具有這種兩位的“郵政編碼”（選擇素類(lèi)型和整合素類(lèi)型），使得有足夠多的“地址”可以用于把許多不同的免疫系統細胞發(fā)送到正確的位置。通過(guò)給免疫系統細胞配備不同的粘附分子，并給它們的目的地配備相應的粘附配體，機體確保了不同類(lèi)型的免疫細胞可以準確地在需要它們的地方滾動(dòng)、停止并離開(kāi)血液。 圖片9 總結 ? ? ? ?本期我們主要介紹了中性粒細胞的功能以及它們遷移出血液并到達作用部位的途徑，認識了除巨噬細胞外固有免疫系統的另一種“細胞武器”。免疫系統有著(zhù)如此先進(jìn)的機制，可以高效地使被需要的細胞快速離開(kāi)血液，并進(jìn)入組織發(fā)揮作用，同時(shí)也保持著(zhù)相當高的安全性。那么了解了這么多固有免疫系統的相關(guān)知識后，你是否好奇固有免疫系統是如何識別“入侵者”的呢？而它又是如何處理病毒的呢？敬請期待下一期的講解！ ? ? ? ?如涉及知識產(chǎn)權請與我司聯(lián)系
參考資料: 圖片1,2,7,8,9：https://image.baidu.com 圖片3,4,5,6：《How the immune system works》 參考書(shū)：《How the immune system works》 ? ? ? ? ? ? ?《免疫學(xué)概覽》 |
